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  • 科研進展

    王磊研究員/王志珍院士綜述:蛋白質氧化折疊保真性及內質網氧化還原穩態

    來源:生物物理研究所發布時間:2022-07-22

      真核細胞中約1/3的蛋白質是分泌蛋白和膜蛋白,這些蛋白質往往富含二硫鍵。新生肽鏈中二硫鍵的形成過程被稱為蛋白質氧化折疊。內質網擁有一整套包括折疊酶和分子伴侶在內的"質量控制"系統為蛋白質氧化折疊提供了保障。此外,內質網腔偏氧化的環境有利于二硫鍵形成,例如內質網的谷胱甘肽還原電位(EGSH)約為-200 mV,遠高于胞漿(約-300 mV)。然而,內質網氧化還原穩態失衡和未折疊/錯誤折疊蛋白異常積累極易導致內質網應激和相關疾病。因此,研究細胞如何保證蛋白質氧化折疊的高效性和保真性,以及如何維持內質網氧化還原穩態,具有十分重要的科學意義。

      2022年7月20日,中國科學院生物物理研究所的王磊研究員(通訊作者)和王志珍院士應邀共同在《Trends in Biochemical Sciences》期刊在線發表了題為"Oxidative protein folding fidelity and redoxtasis in the endoplasmic reticulum"的綜述文章?;谡n題組在本領域多年的系統研究,全面地總結了酵母、植物和哺乳動物的蛋白質氧化折疊機制,重點闡述了維持蛋白質氧化折疊保真性和內質網氧化還原穩態的機制,深入討論了蛋白質氧化折疊保真性在不同病理和生理中的作用,以及靶向蛋白質氧化折疊進行疾病干預的可能性。

      真核細胞內質網中巰基氧化酶Ero1和蛋白質二硫鍵異構酶PDI構成了催化蛋白質氧化折疊的主要通路。本文中,作者提出蛋白質氧化折疊保真性及內質網氧化還原穩態的維持主要依賴于兩種機制:1)Ero1氧化酶決定了內質網較為氧化的環境,其活性被其"調控環"上的各種翻譯后修飾(PTMs)精確控制。Ero1活力的快速精準調節,一方面有利于維持蛋白質氧化折疊的效率,另一方面可以將內質網的過度氧化風險降至最低。2)高等真核生物豐富的PDI家族成員在蛋白質氧化折疊過程中表現出分工不同,它們協同工作以保證二硫鍵形成的高效性和保真性。未來,針對Ero1-PDI系統的深入研究,將有助于我們更好地理解蛋白質氧化折疊的調節機制,開發靶向Ero1-PDI相互作用的特異性抑制劑也將有助于相關疾病的治療。

    圖:Ero1α-PDI維持人細胞內質網中蛋白氧化折疊保真性和氧化還原穩態

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